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Jason Chin ist einer der Keynote-Sprecher der Tagung „Advances in Chemical Biology“ am 22. und 23. Januar 2019 in Frankfurt. Informieren Sie sich hier über das vollständige Programm

Die katalytischen Zwischenstufen enzymatischer Reaktionen kann man in manchen Fällen durch strukturanaloge Substrate des Übergangszustands stabilisieren, so dass sie kristallographisch untersucht werden können. Da sich die Analoga meistens vom natürlichen Substrat chemisch sehr unterscheiden, treten zwangsläufig Abweichungen von den tatsächlichen Verhältnissen im Reaktionszentrum auf. Jason Chin (Cambridge, UK) ist jetzt den umgekehrten Weg gegangen: Er tauschte die katalytischen Cystein- oder Serinreste von Enzymen durch Aminogruppen aus, die das natürliche Substrat stabil binden und katalytische Zwischenstufen auf diese Weise fixieren.

Konkret ersetzte er in Thioesterase-Domänen von Nicht-ribosomalen Peptid-Synthasen (NRPS) die Aminosäuren Cystein bzw. Serin der Reaktionszentren über eine Erweiterung des genetischen Codes durch die nicht-kanonische 2,3- Diaminopropionsäure (DAP). Die daraus entstehenden Aminoacyl-Komplexe aus Substrat und katalytischer Aminosäure anstelle der natürlichen  (Thio)esterverbindungen sind chemisch stabil. Im Beispiel der Thioesterase-Domäne der Valinomycin-Synthetase konnte die Biosynthese des Antibiotikums strukturell weiter aufgeklärt werden. Indem die ersten und letzten Zwischenprodukte im katalytischen Zyklus als DAP- Konjugate eingefangen werden konnten, ergaben sich neue Einblicke, wie Konformationsänderungen die Oligomerisierung und Zyklisierung linearer Substrate steuern.

Zur Publikation: https://www.nature.com/articles/d41586-018-07569-6

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